Ist am Ende nicht eine einzelne Substanz, sondern ein Zusammenspiel unterschiedlichster hormonell wirksamer Fremdstoffe, für den Anstieg endokriner Probleme in der Bevölkerung verantwortlich?

^{Dieser Post ist Teil einer Serie über Fremdstoffe, die die Wirkung des weiblichen Sexualhormons Estradiol imitieren (“Xenoöstrogene”). Ich schlage vor, ihr fangt bei den Grundlagen an:
Xenoöstrogene Teil 1: Östrogene und der Östrogenrezeptor
Weiters sind in dieser Serie erschienen:
Teil 2: Warum wirken manche Fremdstoffe als endokrine Disruptoren und wo können wir diese finden?
Teil 3: Isoflavone, Soy boys, und tatsächliche problematische Nebenwirkungen von Sojaprodukten.
Teil 4: Plastik. Wie gesundheitsschädlich ist es wirklich?
Teil 5: Hopfenpolyphenole. Unser täglich Bier als Hormonbombe?}

^{Das Bild hatten wir schon mal. Es zeigt unterschiedlichste (Xeno)östrogenquellen. alle CC0, von pixabay}

Intro

Zum ersten Mal für mich taucht ein Thema in die eigene Forschung ein. Ich gebe zu, das macht mich etwas nervös. Aber es ist auch spannend, meine Leserschaft an meinem professionellen Leben teilhaben zu lassen.
Ich habe hier schon viel über einzelne Xenoöstrogene geschrieben, und könnte das noch jahrelang machen, so viele verschiedene gibt es. Schimmelpilzgifte, Pestizide aller Art, weitere natürliche… Ich fühle mich, als hätte ich noch nicht mal an der Oberfläche gekratzt.
Und ich weiß nicht, ob es aufgefallen ist, aber diese Posts enden allesamt mit einer zumindest partiellen Entwarnung. Im Allgemeinen ist es für diese Substanzen so, dass die Exposition der Durschnittsbevölkerung (zumindest im gut geschützen Europa) sich weit unter den toxikologisch bedenklichen Grenzwerten befindet.

Und trotzdem gibt es epidemiologische Effekte, die erklärt werden müssen. Die durchschnittlichen Testosteronlevels bei Männern sind tatsächlich über die letzten Jahrzehnte gesunken. Die Menstruation setzt heute deutlich früher ein. Die Brustkrebsraten sind höher, die Patientinnen jünger als früher.

Was passiert also hier? Genetische Effekte scheiden aus, Evolution ist nicht so schnell. Es müssen eigentlich Umwelteinflüsse sein. Die Belastung durch Xenoöstrogene, die gegenwärtig durch Pestizide und Kunststoffe sicher stärker ist als vor 50 Jahren, wäre eine elegante Erklärung - nur “blöderweise” erreichen wir wie gesagt die nötigen Konzentrationen nicht. Vielleicht gibt es noch unentdeckte Substanzen, die den Ausschlag geben? Oder wir schätzen die Toxikologie einer bekannten Chemikalie völlig falsch ein? Hmm… Möglich, aber nicht sehr wahrscheinlich. Wir haben 2018, und nicht 1970. Screeningbatterien, die tausende Substanzen auf einmal durchchecken, sind längst etabliert.

Aber was, wenn nicht eine einzelne Substanz, sondern das Zusammenspiel aus den vielen verschiedenen endokrinen Wirkstoffen, denen wir ausgesetzt sind, das Problem darstellt?
Ist das denkbar?

Hmm…na dann wollen wir mal…

Kombinatorische Effekte

Bevor wir in die Materie eintauchen, klären wir vielleicht mal ein paar Begriffe. Die “kombinatorische Wirkung” beschreibt den Effekt mehrerer Substanzen auf einen “Endpunkt” (z.B. Östrogenität) im Vergleich zu den Wirkungen der Einzelsubstanzen.
Im einfachsten Fall ist sie additiv. Das heißt: Die Wirkungen der verschiedenen Substanzen summieren sich auf. Stark vereinfachtes Beispiel: 2 Stoffe töten alleine jeweils 10% der Zellen, in Kombination dann 20%.*
Verhalten sich Substanzen in einer Mischung nicht additiv, heißt das, dass sie sich gegenseitig in ihrer Wirkung beeinflussen. Man spricht dann von einer “Wechselwirkung” (WW), wobei unterschieden wird zwischen:

synergistischen WW: die Substanzen verstärken sich, der kombinatorische Effekt ist größer als additiv
antagonistischen WW: die Substanzen schwächen sich gegenseitig ab, der kombinatorische Effekt ist kleiner als additiv

^{*ganz so einfach ist es dann doch nicht, weil diese Rechnung die Dosis-Wirkungsbeziehung außer acht lässt. In der Realität braucht man mathematische Modelle, um die erwartete Additivität zu berechnen. Das “CI model” z.B. Könnte ich erklären, führt hier aber zu weit. ;-)}

Die wissenschaftliche Frage

traditionelle Risikobewertung

Ich habe früher schon mal beschrieben, wie die Risikobewertung von Substanzen so abläuft… Kurz rekapituliert: Man nimmt die Menge der Substanz pro kg Körpergewicht, die gerade noch keinen toxischen Effekt im Tierversuch erzeugt, und dividiert sie durch 100. Das ist dann der TDI - tolerable daily intake. Dann braucht man Expositionsdaten, das heißt in welchem Lebensmittel, von dem durchschnittlich wie viel verzehrt wird, findet man die Substanz. Aus der Kombination dieser Infos und derm TDI werden dann gesetzliche Grenzwerte berechnet, die so gelegt werden, dass 90% der Bevölkerung den TDI nicht erreichen können. Und die 10%, die ihn doch erreichen (weil sie sich z.B. ausschließlich von Kartoffelchips ernähren, die mit Acrylamid belastet sind), sind mengenmäßig immer noch einen Faktor 100 unter der toxikologisch bedenklichen Dosis, bei der negative Effekte beginnen.

kumulative Effekte von Xenoöstrogenen

Wenn wir das bedenken, und jetzt überlegen, ob kumulative Effekte für die im Intro beschriebenen Probleme in der Bevölkerung verantwortlich sind, wird eines schnell klar: Über additive Effekte könnte man die nicht erklären.
Denn das hieße ja, dass Lebensmittel/Kosmetika/Alltagsgegenstände im Schnitt mit mehr als 100 Xenoöstrogenen belastet sein müssten, die allesamt an der Grenze der Legaliltät liegen (liegt die Konzentration über dem Grenzwert, darf das Produkt ja nicht in den Handel und gelangt daher nicht zum Konsumenten).

Es gibt wie gesagt viele Xenoöstrogene… Aber so viele dann auch wieder nicht. Sehr unwahrscheinliches Szenario.

Nein, was wir suchen sind synergistische Wechselwirkungen!

^{Eine klassische synergistische Wechselwirkung. Don’t try this at home und so… CC0, pixabay}

Die Frage lautet also:

Verstärken sich unterschiedliche Xenoöstrogene gegenseitig in ihrer Wirkung?

Diese Frage stellten in jüngerer Vergangenheit mehrere namhafte Forscher in dem Gebiet.^ref
Unsere Arbeitsgruppe arbeitet zum Teil genau an dieser Frage. Aber wir sind natürlich nicht die Einzigen. Die Ergebnisse sind unterschiedlich und müssen differenziert betrachtet werden: Manche östrogen wirksamen Stoffe beeinflussen sich nicht, oder wirken sogar antagonistisch auf einander. Bierpolyphenole z.B. scheinen die Östrogenität anderer Substanzen eher herab zu setzen. Sag ich.^ref

Einiges deutet aber trotzdem darauf hin, dass wir mit der kombinatorischen Wirkung ein Problem haben könnten.
Das Schimmelpilzgift Alternariol (das übrigens nicht reguliert ist und daher in völlig unbekannten Mengen in deiner Tomatensauce sein könnte) ist selbst nur in sehr hohen, völlig unrealistisch anmutenden Konzentrationen östrogen wirksam. Aber viel kleinere Konzentrationen (um den Faktor 50 niedriger) reichen anscheinend aus, um die Wirkung anderer Xenoöstrogene drastisch zu verstärken. Eine Arbeitskollegin von mir hat das - gemeinsam mit ihren ~~Arbeitssklaven~~ Masterstudenten - in ihren Untersuchungen nachgewiesen. Und zwar sowohl für die ebenfalls östrogenen Schimmelgifte Zearalenon und a-Zearalenol, die of in Getreideprodukten gefunden werden können,^ref als auch für den Soja-Inhaltsstoff Genistein. Zearalenon und Genistein verstärken sich übrigens auch gegenseitig, wenn auch in geringerem Ausmaß.^ref
Durch diese Kombinationen konnte sogar die maximale Stimulierung des Östrogenrezeptors (ER) durch das natürliche Hormon 17b-Östradiol übertroffen werden, was keine der Einzelsubstanzen schafft!

Die Suche nach dem Mechanismus

Warum Alternariol das macht, wissen wir nicht. Aber wir gehen davon aus, dass es noch viele weitere Xenoöstrogene tun.
Ein Problem, auf das wir immer wieder stoßen, ist die extreme Komplexität der Prozesse, die rund um den ER auftreten. Es gibt Wechselwirkungen mit verschiedensten anderen Rezeptor-Signalwegen, es gibt zig Phosphorylierungsstellen am ER selbst, es gibt Co-Faktoren und als wäre das noch nicht genug, binden die beiden Isoformen des Rezeptors, ER-a und ER-b, ganz unterschiedliche Substanzen. Wäre unser Wissen über die Zusammenhänge hier größer, wüssten wir, wonach wir suchen.
So aber bleibt uns nur das “screening”, d.h. man sucht sich aus einem Meer von Xenoöstrogenen einige aus und testet die gegeneinander. Und dann findet man was oder nicht.

Eingeschränkte Aussagekraft

Wovon wir auch noch weit entfernt sind, sind Tierversuche. All unsere Studien basieren auf Messungen in der Zellkultur. Das - so ehrlich muss man sein - schränkt die Aussagekraft enorm ein. Wir liefern Hinweise, die am Tier zu überprüfen wären. Das Problem mit den benötigten in vivo Studien: Da man verschiedenste Kombis testen müsste, bräuchte man sehr viele Tiere. Und das ist sehr sehr teuer. In der Pharmazie werden (z.B. zu Abklärung von Wechselwirkungen zwischen Medikamenten) solche groß angelegten Studien gemacht und verlangt. Aber in ihrer unterfinanzierten kleinen Schwester, der Toxikologie, gibt es dafür schlicht kein Geld.
Eh klar, die Industrie hat wenig Interesse, die Studien zu finanzieren, die ihr dann regulatorisch die Klötze zwischen die Beine werfen.
Und für die öffentlichen Mittel ist unsere Forschung wohl noch nicht weit genug fortgeschritten, das muss man zur Kenntnis nehmen.

^{Ja ich weiß… Glaubt mir, niemand tut es gern, aber es ist im Moment noch alternativlos. CC0, pixabay}

Eine Möglichkeit bieten natürlich verschiedene Computermodelle, die das verhalten von Substanzen in unserem Körper simulieren. An denen wird (hab ich gehört) gebastelt, sie stecken aber wohl noch in den Kinderschuhen.

Fazit

So, jetzt komme ich doch noch zum Punkt:
Einiges deutet darauf hin, dass die Gefahr durch endokrine Disruptoren nicht so sehr von einzelnen Xenoöstrogenen aus geht, sondern von der auftretende Mischung verschiedenster solcher Substanzen.
Dementsprechend wäre jede Reduktion dieser Stoffe - egal ob sie natürlich auftreten oder als Kontaminanten eingetragen werden - wünschenswert.

Eine Risikobewertung, die das berücksichtigt, müsste konsequenterweise das Vorsorgeprinzip walten lassen und z.B. gar keine Pestizide mehr neu zulassen, die östrogen wirken, und zwar explizit auch dann, wenn die im Konsumenten erreichbaren Konzentrationen gesundheitlich unbedenklich wären, da synergistische Wechselwirkungen nicht unwahrscheinlich sind. Und das sagen auch Stimmen mit wesentlich mehr wissenschaftlichem Gewicht als mein zartes PostDoc-Stimmchen. Die “endocrine society” z.B.*^ref

Aber das ist natürlich ein Wunsch ans nicht existente Christkind. Wir sind angehalten, weiter Daten um Daten zu liefern, bis die Frage endlich geklärt ist, und die Beweislast so erdrückend wird, dass die Behörde handeln muss.

^{*Der Artikel der endocrine society kann auf hypochondrisch veranlagte Menschen beängstigend wirken. Der Autor dieser Zeilen haftet nicht für eventuelle Schäden und kann nicht für deren therapeutische Behandlung belangt werden.}

Disclaimer:
In meinem Blog schreibe ich meine ehrliche Meinung als toxikologischer Forscher, nicht mehr und nicht weniger. Ich bin ein Mensch, manchmal unterlaufen mir Fehler. Diskutiert mit mir, seid anderer Meinung – wenn ihr die besseren Argumente bringt, überleg‘ ich gern ein zweites Mal.

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Xenoöstrogene Teil 6: Kumulative Wirkungen.