Poco después de los eventos ocurridos en Rise of the Tomb Raider, Lara Croft se adentra en las regiones de Mesoamérica y América del Sur en busca de Paititi, una ciudad oculta que parece ser la clave para detener el apocalipsis maya que se ha desatado. A su vez, Lara debe enfrentarse nuevamente a la Trinidad y a su líder, el doctor Domínguez.
